嚙齒動物中有一個眾所周知的生理模式是發(fā)情周期。與人類月經(jīng)周期一樣，發(fā)情周期的特征是卵巢hormone水平波動，如雌二醇（E2）和孕酮（P4）（Ajayi＆Akhigbe 2020）。
發(fā)情周期一直是不研究雌性受試者的借口：由于卵巢hormone在整個周期內(nèi)的濃度不同，雌性被認為變化太大而無法研究（Wald & Wu 2010）。然而這種思路不準確，因為在大鼠和小鼠中的兩項集合分析表明，無論發(fā)情周期如何，雌性在行為、生理和細胞測量方面并不比雄性更易變（Becker et al. 2016, Prendergast et al. 2014）。除了不準確外，這種思維方式對自然生理的雌性不利，因為她們的生物學(xué)在科學(xué)名義上被忽視了。循環(huán)的卵巢hormone可能會影響某些行為，使研究雌性及雌性動物在周期不同階段的行為成為值得探究的方向。在本節(jié)中，我們評估了自然循環(huán)的卵巢hormone影響雌性嚙齒動物不同類型學(xué)習(xí)的途徑。根據(jù)本綜述對生理因素的關(guān)注，我們只討論自然循環(huán)的雌性，而不是卵巢切除的雌性或用E2或P4 treatment的雌性。
恐懼條件反射和消退
恐懼條件反射和恐懼消退是恐懼相關(guān)病疾研究的基礎(chǔ)，如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）（Maren等人，2013）。在恐懼條件反射中，中性刺激或CS（如音調(diào)）與厭惡的非條件刺激（US）（如足部電擊）配對。在幾次呈現(xiàn)CS和US后，嚙齒動物學(xué)會害怕CS本身。這種范式可以洞察恐懼記憶和聯(lián)想是如何形成的，可以幫助科學(xué)家了解創(chuàng)傷相關(guān)精神病疾是如何在人類中發(fā)展的。恐懼條件反射后，嚙齒動物可能會經(jīng)歷恐懼消退，其中先前學(xué)習(xí)的CS在沒有US的情況下多次呈現(xiàn)。嚙齒動物隨后了解到CS不再預(yù)示著US，他們對CS的恐懼減少了。恐懼消退是暴露療法的良好模型，暴露療法是人類創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙有效的treatment方法之一（VanElzakker等人，2014年）。
由于創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙在雌性中比在男性中更普遍（Haskell等人，2010年；Kline等人，2013年），一些研究調(diào)查了自然循環(huán)的卵巢hormone對恐懼條件反射和消退的影響。在一篇論文中，Milad等人（2009）表明，在發(fā)情前期經(jīng)歷聽覺恐懼消退的雌性大鼠比在發(fā)情周期的低E2階段經(jīng)歷消退學(xué)習(xí)的雌性大鼠對消退記憶的回憶更好。各種研究都注意到了這種現(xiàn)象，即高內(nèi)源性E2水平有助于恐懼消失（Graham&Scott 2018，Lebron-Milad&Milad 2012，Maeng等人2017，Milad等人2009）。
關(guān)于發(fā)情前期恐懼條件反射是否會影響恐懼記憶的研究結(jié)果各不相同，一些研究表明它沒有影響（Milad等人，2009年），而另一項研究報告稱，高E2會阻礙恐懼條件反射（Kobayashi等人，2020年）。此外，雖然大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)情前期滅絕會導(dǎo)致更好的記憶，但一項研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)情前期滅絕的雌性大鼠比低E2大鼠具有更快的滅絕學(xué)習(xí)速度（Blume等人，2017）。
條件性恐懼，XR-XC404，上海欣軟
E2在改善恐懼消退中的作用可能不會超出巴甫洛夫條件恐懼調(diào)節(jié)的范圍。一項關(guān)于條件恐懼增強驚嚇的研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)情前期或發(fā)情后期經(jīng)歷過恐懼消退的雌性在消退記憶方面沒有差異（Voulo & Parsons 2019）。此外，E2對聽覺恐懼消退的有益影響并非在所有雌性群體中都可見。例如，青春期雌性實際上顯示出與E2相反的效果，因此發(fā)情前期消退的雌性比低E2階段的雌性具有更差的消退記憶（Perry et al. 2020a,b）。此外，發(fā)情前期對恐懼消退的有益影響僅用于未產(chǎn)大鼠，因為初產(chǎn)大鼠在發(fā)情前期消退時沒有更好的消退記憶（Tang & Graham 2020）。這表明E2對恐懼消退的影響取決于年齡和生殖狀態(tài)。
雖然E2對恐懼條件作用和消退的影響已被廣泛報道，但關(guān)于自然循環(huán)P4的影響的研究很少。一些研究報告說，恐懼條件作用或消退沒有受到影響（Seligowski等人，2020），一項研究發(fā)現(xiàn)，唾液樣本中的hormone水平顯示，低E2，但不是P4，與消退期間較高的恐懼反應(yīng)有關(guān)（Wegerer等人，2014）。
另外一些人認為，P4和E2可能會影響恐懼條件作用和消退（Ney等人，2019；Seligowski等人，2020），并呼吁研究人員在其研究結(jié)果中報告E2：P4的比率（Seligowski等人，2020）。Wegerer等人（2014）假設(shè)，創(chuàng)傷時E2和P4水平較高，解釋了為什么PTSD在雌性中更普遍。
綜上這些數(shù)據(jù)顯示，在消退學(xué)習(xí)期間，雌性大鼠體內(nèi)的高水平E2可以改善消退記憶。然而，這種效應(yīng)僅在聽覺恐懼條件反射和消退中被報道，可能不適用于其他形式的消退或除成年未生育大鼠以外的動物。
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